Wichtige Eckdaten:
– Unabhängige Prüfer bestätigen, dass in der Phase-I-Studie zu R327 (intravenöse Infusion) mit 80 Probanden (acht Kohorten) alle primären Endpunkte der Studie erreicht wurden, dass die Daten den internationalen behördlichen Standards entsprechen und dass R327 sicher und gut verträglich ist
– Die Dosierung entsprach der bisher in grampositiven und gramnegativen Tierinfektionsmodellen nachgewiesenen Wirksamkeit
– Bei der Verabreichung von R327 IV als Schnellinfusion im Rahmen der Phase-I/II-Studie zielt man auf die primären Endpunkte der Studie ab – die entsprechenden Daten werden voraussichtlich im 2. Halbjahr 2023 veröffentlicht
SYDNEY, Australien, 19. Juli 2023 / IRW-Press / Recce Pharmaceuticals Ltd. (ASX: RCE, FWB: R9Q) (das Unternehmen), der Entwickler einer neuen Klasse von synthetischen Antiinfektiva, hat heute die vollständigen und von unabhängiger Seite bestätigten positiven Ergebnisse aus seiner Phase-I-Studie (R327-001) zur Verabreichung von RECCE® 327 (R327) als intravenöse Infusion an 80 gesunde männliche Probanden bekannt gegeben.
Bei dieser Studie handelte es sich um eine randomisierte, plazebokontrollierte, parallele, doppelblinde First-in-Human-Studie mit einmaliger Verabreichung und ansteigender Dosierung In jeder Kohorte mit gesunden männlichen Probanden wurde zum Nachweis der Sicherheit eine Einzeldosis von R327 intravenös infundiert, bevor die Dosis in einer weiteren Kohorte mit gesunden männlichen Probanden erhöht wurde.
zur Bewertung der Sicherheit und des pharmakokinetischen Profils von R327 bei gesunden männlichen Probanden. Insgesamt 80 Probanden wurden in acht (8) Kohorten mit Einmalverabreichung randomisiert – 60 Probanden erhielten R327, 20 ein Placebo. Alle teilnehmenden Probanden erhielten das Arzneimittel laut Studienprotokoll und schlossen die Studie ohne Unterbrechungen bei der Verabreichung während der Studie ab.
In Übereinstimmung mit den Vorschriften der Therapeutic Goods Administration für klinische Studien wurde die Rekrutierung für die Studie abgeschlossen und als vollständig gekennzeichnet; es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet.
Zusammenfassung der Ergebnisse
– In dieser Studie wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUE) oder Todesfälle gemeldet.
– Im Verlauf der Studie wurden in keiner der Kohorten klinisch signifikante Veränderungen bei den hämatologischen Parametern festgestellt.
– Im Verlauf der Studie wurden in keiner der Kohorten klinisch signifikante Veränderungen bei den chemischen Parametern beobachtet (durchgehend normale Nieren- und Leberfunktion – keine veränderten Parameter).
– Sämtliche Gerinnungsparameter blieben innerhalb des normalen Bandbereichs oder wurden als nicht klinisch signifikant erachtet (Aufrechterhaltung der normalen Blutgerinnungseigenschaften).
– Im Verlauf der Studie wurden in keiner der Kohorten klinisch signifikante Veränderungen bei den Parametern der Harnanalyse festgestellt (d.h. keine unerwünschten Ereignisse/Nebenwirkungen).
– Im Verlauf der Studie wurden in keiner der Kohorten klinisch signifikante Veränderungen bei den Vitalzeichen beobachtet (einschließlich systolischer Blutdruck, diastolischer Blutdruck, Herzfrequenz, Atemfrequenz und Körpertemperatur).
– Im Verlauf der Studie wurden bei keinem Probanden und in keiner Kohorte klinisch signifikante Veränderungen bei den Parametern des 12-Kanal-EKGs festgestellt (kein kardiologisches Ereignis).
– Im Verlauf der Studie wurden bei keinem Probanden und in keiner Kohorte klinisch signifikante Veränderungen bei den Parametern der Herztelemetrie beobachtet (keine kardiologischen Anomalien während des durchgehenden Herz-Monitorings unter Beobachtung).
Ergebnisse zur Sicherheit und Verträglichkeit
R327 wurde bei Verabreichung als einstündige intravenöse Infusion nachweislich gut vertragen und zeigte ein gutes Sicherheitsprofil quer über alle Dosisgruppen von 50 mg bis 6.000 mg. Alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (BBUE) wurden in den jeweiligen Kohorten (einschließlich Placebogruppen) als leicht oder mittelschwer eingestuft. Alle Probanden mit BBUE erholten sich bzw. die BBUE klangen ab.
Nebenwirkung (behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse/BBUE) R327 Placebo
Durchfall 2 % 10 %
Schmerzen an der Verabreichungsstelle 38 % 20 %
Spezifische Thrombose an der Verabreichungsstelle 10 % 5 %
Andere beobachtete Symptome* 23 % 15 %
* z.B. juckende Hautareale, Übelkeit, Kopfschmerzen, Hitzegefühl
Pharmakokinetische Ergebnisse – Potenzial für die Anwendung von R327 bei Sepsis
Die Ergebnisse zeigten eine signifikante dosisabhängige Konzentration von R327 sowohl im Harn als auch im Plasma, wodurch das Potenzial von R327 als mögliches Therapeutikum bei Sepsis und komplizierten/unkomplizierten Harnwegsinfektionen unterstrichen wird.
Im nachstehenden Diagramm ist eine signifikant hohe dosisabhängige R327-Konzentration im Plasma (Blut) der Probanden ersichtlich. Die Ergebnisse liefern den Nachweis für einen konsistenten, steten und proportionalen linearen Anstieg bei den gemessenen R327-Dosen. Da kein entsprechender sprunghafter Anstieg (Spike) bei der Arzneimittelkonzentration beobachtet wurde (der zu schweren kontrollierbaren Nebenwirkungen führen kann), kann das Unternehmen hier auf ein optimiertes Verabreichungsschema zurückgreifen, was für einen Arzneimittelkandidaten zur Behandlung der Sepsis ein sehr überzeugendes Profil darstellt.
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Probanden mit R327-Verabreichung (insgesamt 60)
R327-Dosis (mg) Konzentration von R327 im menschlichen Plasma –
maximale R327-Konzentration (ug/ml)
500 3,36
1.000 6,72
2.000 12,9
3.000 18,3
4.000 23,8
6.000 36,5
Positive unerwartete Ergebnisse:
R327 hat Potenzial als Therapeutikum bei Harnwegsinfektionen:
Harnwegsinfektionen sind für rund 30 % aller Sepsisinfektionen verantwortlich, die per definitionem als Urosepsis bezeichnet werden. Dank seines Potenzials als Behandlungsoption über den gesamten Verlauf der Infektionskrankheit bietet sich R327 als Therapeutikum für diesen Bereich an, wo ein ungedeckter medizinischer Bedarf besteht.
Die klinischen Ergebnisse zu R327 zeigten eine signifikante dosisabhängige Konzentration von R327 sowohl im Harn als auch im Plasma, wobei die Konzentration von R327 im Harn bis zu einundzwanzigmal höher war als im Plasma. Es hat sich auch herausgestellt, dass die primäre Ausscheidung von R327 scheinbar über Niere, und von dort über den Harnleiter und die Blase erfolgt.
R327-Dosis (mg) CMAX Plasma (ug/ml) CMAX Harn (ug/ml) Verhältnis Harn/Plasma
500 3,36 53,5 16 x
1.000 6,72 110,8 17 x
2.000 12,9 176,1 14 x
3.000 18,3 157,2 9 x
4.000 23,8 490,4 21 x
6.000 36,5 570,8 16 x
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Bei 60 gesunden Probanden
R327-Dosis (mg) Konzentration von R327 im menschlichen Harn –
maximale R327-Konzentration (ug/ml)
500 53,5
1.000 110,8
2.000 176,1
3.000 157,2
4.000 490,4
6.000 570,8
Darüber hinaus hat eine unabhängige Studie gezeigt, dass R327 gepaart mit menschlichem Harn die Anzahl lebensfähiger E. coli-Bakterien innerhalb weniger Minuten um über 99,99 % reduzieren kann (siehe unten). Zusammen mit dem hervorragenden Sicherheitsprofil von R327 und den präklinischen In-vivo-Studien zu Niereninfektionen und bakteriellen Harnwegsinfektionen unterstreicht dies das große Potenzial von R327 bei der Behandlung komplizierter und unkomplizierter Harnwegsinfektionen.
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Die Lebensfähigkeit gesunder Zellen blieb außergewöhnlich hoch und verbesserte sich unter Gabe von R327 sogar
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Ein weiteres positives, aber unerwartetes Ergebnis war die Verbesserung gesunder menschlicher Zellen in der PK/P.D.-Analyse; es zeigten sich auch Hinweise auf eine verbesserte Nierengesundheit durch R327, da es aus dem Körper ausgeschieden wurde.
Bei der vorgenannten Studie handelt es sich um eine unabhängige Studie über die Wirkung von R327 auf gesunde menschliche Zellen. Dabei zeigt sich eine Verbesserung der Zellgesundheit um über 100 %, da sie in mehreren unabhängigen Untersuchungen wiederholt bestätigt wurde. Bei der Behandlung kranker Patienten ist die umfassendere Unterstützung der menschlichen Gesundheit sehr wahrscheinlich ein willkommener Aspekt bei der Verabreichung von R327.
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Eine weitere unabhängige Studie (siehe oben) lieferte den Nachweis für die Sicherheit von R327 in Bezug auf die Lebensfähigkeit von Säugetierzellen, und zwar wurde die Auswirkung von R327 auf eine Linie von Nierenzellen (ATCC CRL 1573) gezeigt. Die Ergebnisse belegen, dass R327 über einen breiten Konzentrationsbereich gut vertragen wurde und keine Anzeichen einer Zytotoxizität bei den Nierenzellen festzustellen waren.
In den meisten Fällen können Antibiotika eine Nierenschädigung verursachen, was relativ häufig vorkommt. So sind beispielsweise Antibiotika in Krankenhäusern für rund 10 % der Fälle von akutem Nierenversagen und 60 % der arzneimittelbedingten Nierenschäden verantwortlich.pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23059939/
Außerdem können Antibiotika Kristalle bilden, die sich nicht auflösen und so den Harnfluss blockierenwww.webmd.com/a-to-z-guides/medicine-hurt-kidneys#:~:text=way%20they%20should.-,Antibiotics,try%20to%20filter%20them%20out.
. Als Beispiel dient hier eines der weltweit am meisten verschriebenen handelsüblichen Antibiotika (generiert in den USA einen Umsatz in Höhe von mehr als 10 Mrd. USD), von dem bekannt ist, dass es Harnkristalle ausbildetwww.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8919213/#:~:text=Amoxicillin%20is%20known%20to%20cause,hematuria%20or%20acute%20renal%20failure.
. In anderen können wiederum Substanzen enthalten sein, die bestimmte Nierenzellen schädigen, wenn man versucht, sie herauszufiltern. Wie bereits erwähnt, zeigten die Ergebnisse der Phase-I-Studie bei den mit R327 behandelten Patienten keine Veränderung bei den chemischen Parametern, alle Nieren- und Leberfunktionen schienen normal zu sein.
Alan W Dunton, MD, seines Zeichens Non-Executive Director bei Recce Pharmaceuticals und für das medizinische Monitoring der klinischen Studie verantwortlich, sagt dazu: Es freut uns zu sehen, dass R327 IV selbst bei Verabreichung in einer Dosierung, die deutlich höher ist als das zu erwartende therapeutische Fenster, keinerlei Sicherheits- oder Toxizitätsprobleme bei gesunden Probanden verursacht. Aus unserer Sicht hat R327 das Potenzial, Patienten mit schweren Infektionen eine dringend benötigte Lösung zu bieten. Wir freuen uns schon, in der zweiten Jahreshälfte 2023 eine Zwischenbilanz zum Wirksamkeitsnachweis bei Präsepsis-Patienten vorzulegen.
Dr. John Prendergast, der Executive Chairman von Recce Pharmaceuticals, erklärt: Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von R327 quer über alle acht Kohorten in einer Dosierung von bis zu 6.000 mg – das entspricht dem zu erwartenden therapeutischen Bereich – stimmt uns sehr optimistisch. Wir freuen uns darauf, auf Grundlage dieser Ergebnisse eine Phase-II-Studie mit Sepsis-Patienten im Frühstadium einzuleiten. Gegenwärtig gibt es bei einer Sepsis keine spezifischen Behandlungsmöglichkeiten. Die Patienten erhalten in der Regel zunächst ein Breitband-Medikament (Antimikroben). Eine genauere Abstimmung erfolgt erst, wenn die Antibiogramme ein paar Stunden nach dem Therapiebeginn vorliegen, was für Patienten mit Sepsis entscheidend sein kann. Unsere Antiinfektiva der nächsten Generation könnten möglicherweise zu großen Veränderungen bei der Behandlung führen. Sie könnten sich als universelles First-Line-Therapeutikum für Patienten mit lebensbedrohlichen Infektionen – ausgelöst von grampositiven und gramnegativen Bakterien, einschließlich ihrer Superbug-Formen – etablieren.
Nächste Schritte
Der Erfolg der Phase-I-Studie zur Sicherheit und Verträglichkeit von R327 IV bei gesunden männlichen Probanden hat den Weg für die nächste Phase der klinischen Entwicklung von R327 bei Sepsis und Harnwegsinfektionen geebnet. Das Unternehmen führt derzeit eine klinische Phase-I/II-Studie zu Harnwegsinfektionen durch, in der R327 als intravenöse Infusion mit kürzerer Verabreichungsdauer getestet wird. Vor kurzem wurde bekannt gegeben, dass die Verabreichung an die erste Kohorte, einschließlich der ersten weiblichen Probandin, erfolgt ist.
Diese Mitteilung wurde vom Board von Recce Pharmaceuticals zur Veröffentlichung freigegeben.
Über Recce Pharmaceuticals Ltd
Recce Pharmaceuticals Ltd (ASX: RCE, FWB: R9Q) entwickelt derzeit eine neue Klasse von synthetischen Antiinfektiva zur Lösung der globalen Gesundheitsprobleme in Zusammenhang mit antibiotikaresistenten Superbugs und neuen viralen Pathogenen.
Die von Recce entwickelten Antiinfektiva umfassen drei patentierte, synthetische Polymer-Antiinfektiva mit breitem Wirkungsspektrum: RECCE® 327 als intravenöse und topische Therapie, welche für die Behandlung schwerer und potenziell lebensbedrohlicher Infektionen durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien und deren Superbug-Formen entwickelt wird; RECCE® 435 als oral verabreichte Therapie bei bakteriellen Infektionen; und RECCE® 529 für Virusinfektionen. Dank ihrer vielschichtigen Wirkmechanismen haben die Antiinfektiva von Recce das Potenzial, die hyperzelluläre Mutation von Bakterien und Viren – eine große Herausforderung für alle bisherigen Antibiotika – erfolgreich zu überwinden.
Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat RECCE® 327 per Gesetz (nach dem Generating Antibiotics Incentive Now (GAIN) Act) als qualifiziertes Produkt für Infektionskrankheiten (QIDP) eingestuft und im Zuge eines beschleunigten Verfahrens eine Zulassung erteilt sowie eine 10-jährige Marktexklusivität nach Zulassung gewährt. Zusätzlich zu dieser Zulassung wurde RECCE® 327 als weltweit einziger derzeit in Entwicklung befindlicher Arzneimittelkandidat auf Basis eines synthetischen Polymers zur Behandlung der Sepsis in die sogenannte ‚Global New Antibiotics in Development Pipeline‘ der gemeinnützigen US-Organisation The Pew Charitable Trusts aufgenommen. RECCE® 327 hat noch keine Marktzulassung für die Anwendung am Menschen erhalten und es sind weitere klinische Untersuchungen erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Präparats vollständig zu bewerten.
Recce ist im Vollbesitz der Rechte an der automatisierten Herstellung zur Unterstützung der ersten klinischen Studien am Menschen. In seiner Antiinfektiva-Pipeline will Recce die einzigartigen Fähigkeiten der RECCE®-Technologien für synergistische, ungedeckte medizinische Bedürfnisse nutzen.
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