Planegg/Martinsried (12.02.2024)
– Magenkrebs, Eierstockkrebs, myxoides/rundzelliges Liposarkom und synoviales Sarkom wurden als erste klinische Indikationen für das Leitprogramm MDG1015 ausgewählt
– MDG1015 ist eine neuartige TCR-T-Therapie der dritten Generation, die auf NY-ESO-1/LAGE-1a gerichtet ist und durch das kostimulatorische Switch-Protein PD1-41BB verstärkt wird
– Die klinische Entwicklung sowohl für seltene als auch häufiger auftretende Krebsarten adressiert einen hohen ungedeckten medizinischen Bedarf in großen Patientenpopulationen
Die Medigene AG (Medigene oder das „Unternehmen“, FWB: MDG1, Prime Standard) ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, gab heute die Auswahl von Magenkrebs, Eierstockkrebs und zwei Arten von Weichteilsarkomen, dem myxoiden/rundzelligem Liposarkom und dem synovialen Sarkom, als erste klinische Anwendungsgebiete für den Leitkandidaten MDG1015 bekannt. MDG1015 ist eine T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell-Therapie (TCR-T) der dritten Generation, die auf NY-ESO-1/LAGE-1a (New York esophageal squamous cell carcinoma 1 / L Antigen Family Member-1a) gerichtet ist und durch das kostimulatorische Switch-Protein PD1-41BB in Verbindung mit HLA-A*02 (HLA, humanes Leukozytenantigen) verstärkt wird. Präklinische Daten, die 2023 auf den AACR- und ESMO-Konferenzen vorgestellt wurden, zeigten das deutliche klinische Potenzial von MDG1015 zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei soliden Tumoren.
„Die Auswahl dieser Krebserkrankungen als Anwendungsgebiete für MDG1015 ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg zur ersten klinischen Studie am Menschen. Nach den vor kurzem erfolgten positiven Vorgesprächen mit den zuständigen Zulassungsbehörden in der EU und den USA bleiben wir auf Kurs für eine IND/CTA-Zulassung in der zweiten Hälfte des Jahres 2024“, sagte Dr. Selwyn Ho, Chief Executive Officer bei Medigene. „Klinischen Daten für die noch in der Entwicklung befindlichen Zelltherapien haben zwar in einigen der ausgewählten Indikationen positive Ergebnisse gezeigt, doch sind wir der Ansicht, dass es noch erheblichen Verbesserungsbedarf in Bezug auf die Wirksamkeit und die Dauer des Überlebens ohne Fortschreiten der Krankheit gibt. Wir sind zuversichtlich, dass MDG1015 als erste verbesserte TCR-T-Therapie ihrer Art das Potenzial hat, diese Herausforderungen zu meistern und die Lebensqualität von Krebspatienten zu erhöhen.“
Die Indikationen wurden vor allem auf Grundlage der Ausprägung des Zielmoleküls und/oder von PD-L1 ausgewählt, wobei 34-60%, 35-55% und 75-80% der Magen- und Eierstockkarzinome sowie die beiden Subtypen der Weichteilsarkome jeweils NY-ESO-1/LAGE-1a aufweisen.i,ii,iii Weitere präklinische Daten zu MDG1015 werden auf kommenden wissenschaftlichen Konferenzen dieses Jahr vorgestellt. Unter den derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten sind hohe Spiegel des Zielmoleküls NY-ESO-1 mit einer schlechteren Prognoseiv verbunden, wobei die Spiegel mit fortgeschrittenem Krankheitsstadium zunehmen.iv,v Betrachtet man lediglich die nun ausgewählten Indikationen für solide Krebserkrankungen, so kommen schätzungsweise 100.000 Patienten in den acht größten Volkswirtschaften der Welt für eine Behandlung mit MDG1015 in Frage, basierend auf jährlicher Inzidenz, Vorhandensein des Zielmoleküls und HLA-A*02-Positivität. Für diese Krebsarten besteht außerdem ein erheblicher Bedarf an neuen Behandlungsmethoden, da die geschätzte Fünf-Jahres-Überlebensrate für fortgeschrittenen Magenkrebs, Eierstockkrebs und die beiden Subtypen von Weichteilsarkomen zwischen 5 % und 31 % liegt.v
Über Magenadenokarzinome
Magenkrebs ist weltweit die fünfthäufigste Ursache für Krebstodesfälle,vii wobei 90 % aller Magenkrebserkrankungen Magenadenokarzinome sind.viii Aufgrund der späten Diagnose oder anderer Komorbiditäten kommen 60 % der Patienten mit Magenadenokarzinom nicht für eine kurative Behandlung in Frage.viii Bei 36 % der US-Patienten, die mit Metastasen diagnostiziert werden, beträgt die relative Fünf-Jahres-Überlebensrate nur 6,6 %.vi
Über Ovarialkarzinome
Eierstockkrebs ist eine der häufigsten Todesursachen bei Frauen und bei 55 % der Patientinnen in den USA liegen zum Zeitpunkt der Diagnose Metastasen vor.vi Trotz therapeutischer Behandlungsfortschritte, ist die Prognose mit einer relativen Fünf-Jahres-Überlebensrate von 31 % für US-Patientinnen mit epithelialem Eierstockkrebs im fortgeschrittenen Stadium, nach wie vor schlecht.vi
Über myxoide Liposarkome
Das myxoide/rundzellige Liposarkom ist eine vom Fettgewebe ausgehende Form des Weichteilsarkoms und betrifft in der Regel jüngere Patienten im Alter zwischen 30 und 50 Jahren. Diese Krankheit tritt in den USA bei bis zu ~1350 Patienten auf, was sie zu einer seltenen Indikation macht.vi Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung liegt die krankheitsbedingte Fünf-Jahres-Überlebensrate bei 8%. ix
Über Synovialsarkome
Das Synovialsarkom ist eine Form des Weichteilsarkoms, das sich in den Zellen um Gelenke und Sehnen entwickelt und am häufigsten Jugendliche und junge Erwachsene betrifft. Die Häufigkeit der Erkrankung entspricht in etwa der des myxoides Liposarkoms, d. h. bis zu ~1300 Patienten in den USA, was sie zu einer seltenen Indikation macht.vi In 50 % der Synovialsarkomfälle streut die Krankheit in andere Körperregionen, am häufigsten in die Lunge. Bei Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium liegt die mittlere Gesamtüberlebenszeit bei oder nach einer Sekundärtherapie unter einem Jahr und die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei 10 %.vi,x
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Über Medigene AG
Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von differenzierten T-Zell-Therapien zur Behandlung von soliden Tumoren spezialisiert hat. Die End-to-End-Plattform umfasst mehrere proprietäre und exklusive Technologien, die es dem Unternehmen ermöglichen, optimale T-Zell-Rezeptoren sowohl gegen Krebs-Testis-Antigene als auch gegen Neoantigene zu generieren. Diese T-Zell-Rezeptor-modifizierte (TCR)-T-Zellen werden dann verbessert, um erstklassige, differenzierte TCR-T-Therapien für mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, wobei die Arzneimittezusammensetzung hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und Beständigkeit optimiert ist. Die End-to-End-Plattform bietet Produktkandidaten sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften. Medigenes führendes TCR-T-Programm MDG1015 wird voraussichtlich in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 die IND/CTA-Zulassung erhalten. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte medigene.de/.
Über Medigenes MDG1015-Programm
MDG1015 ist die erste TCR-T-Therapie der dritten Generation, die auf NY-ESO-1/LAGE-1a abzielt, ein gut angreifbares und validiertes Krebs-Hoden-Antigen, das in verschiedenen Tumorarten vorkommt. MDG1015 enthält unseren hoch-affinen (sensitiv, spezifisch und sicher) NY-ESO-1/LAGE-1a TCR in Kombination mit unserem proprietären kostimulatorischen PD1-41BB-Switch-Protein, das die PD1/PD-L1-Hemmungsachse blockiert und gleichzeitig die T-Zelle über den gut beschriebenen -41BB-Signalweg aktiviert, was die Aktivität und Ausdauer des TCR-T in der feindlichen Tumormikroumgebung erhöht. MDG1015 durchläuft derzeit Vorbereitungsstudien für die Anträge auf klinische Erprobung (IND/CTA), wobei die IND/CTA-Zulassung in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 erwartet wird.
Über Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein
Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:
Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte „Checkpoint-Proteine“ wie den „Programmed Death Ligand 1“ (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen kann.
Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):
Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen.
Das kostimulatorische PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Protein wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das Switch-Protein anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch das Switch-Protein übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGFß – beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.
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i Blouch et al, Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S382-S406. 10.1016/annonc/annonc686
ii Odunsi K, et al. Cancer Res. 2003 Sep 15 ;63(18) :6076-83
iii Lai JP, Robbins PF, Raffeld M, et al. NY-ESO-1 expression in synovial sarcoma and other mesenchymal tumors: significance for NY-ESO-1-based targeted therapy and differential diagnosis. Mod Pathol. 2012;25(6):854-858. doi:10.1038/modpathol.2012.31
iv Raza A, et al. J Transl Med 2020 Mar 27;18(1):140. doi.org/10.1186/s12967-020-02306-y
v Aung PP, et al. Hum. Pathol. 2014 Feb; 45(2): 259-267. doi.org/10.1016/j.humpath.2013.05.029
vi The American Cancer Society, Cancer Statistics Center, SEER database htps://cancerstatisticscenter.cancer.org [accessed 05Feb2024]
vii Global Cancer Observatory gco.iarc.fr/today [accessed 05Feb2024]
viii Lordick et al. An. of Oncol. volume 33, issue 10, p1005-1020, October 2022 Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. doi.org/10.1016/j.annonc.2022.07.004
iv Disease-specific survival from Hoffman et al. (2013), Localized and metastatic myxoid/round cell liposarcoma. Cancer, 119: 1868-1877
x Carroll C, Patel N, Gunsoy NB, Stirnadel-Farrant HA, Pokras S. Meta-analysis of pazopanib and trabectedin effectiveness in previously treated metastatic synovial sarcoma (second-line setting and beyond). Future Oncol. 2022;18(32):3651-3665. doi:10.2217/fon-2022-0348
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