Das Enzym Xanthinoxidase wird für die Modulierung des Fortschreitens chronischer Nierenerkrankungen, diabetischer Nierenerkrankungen, polyzystischer Nierenerkrankungen und andere Indikationen verantwortlich gemacht
CALGARY, ALBERTA, den 29. August 2024 / IRW-Press / XORTX Therapeutics Inc. (XORTX oder das Unternehmen) (NASDAQ: XRTX | TSXV: XRTX | FWB: ANU), ein Pharmaunternehmen in der späten klinischen Phase, das sich auf die Entwicklung innovativer Therapien zur Behandlung fortschreitender Nierenerkrankungen konzentriert, freut sich, berichten zu können, dass neue unabhängige und Peer-geprüfte Forschungsergebnisse veröffentlicht wurden, die den Einfluss genetischer Faktoren auf die Überexpression des Enzyms Xanthinoxidase (XO) und deren Rolle bei verschiedenen Krankheiten, einschließlich Nierenerkrankungen, nahelegen. Diese bahnbrechenden Erkenntnisse unterstützen den Ansatz des Unternehmens, Nierenerkrankungen und andere Krankheiten über die Hemmung der XO zu behandeln.
Das Enzym Xanthinoxidase ist ein essentielles Enzym, das am Harnsäurestoffwechsel beteiligt ist und für den Abbau von Purinnukleotiden benötigt wird. Die Abbauprodukte der XO, einschließlich Harnsäure (UA) und reaktive Sauerstoffspezies (ROS), werden bei der enzymatischen Reaktion freigesetzt und können während des Krankheitsverlaufs eine schädigende Rolle im Kreislaufsystem und im Gewebe spielen. Die von XORTX gesponserten Entdeckungen in Nagetiermodellen der polyzystischen Nierenerkrankung (PKD) deuten auf eine Überexpression oder Überaktivität von XO als potenziell wichtiges Ziel bei der Behandlung dieser Krankheit hin.
Ein Nachweis für eine Überexpression von XO bei der PKD beim Menschen wurde bisher nicht erbracht, obwohl Arbeiten von Wang et al. einen Zusammenhang zwischen genetischen Faktoren und PKD1 nahelegen. Vor kurzem wurden neue Erkenntnisse gewonnen, die genetische Faktoren mit bestimmten Populationen in Verbindung bringen und zeigen, dass eine höhere XO-Expression mit einer Reihe von Erkrankungen wie Hyperurikämie2, Sepsis, Organversagen und Sepsis-assoziiertem akutem Atemnotsyndrom (ARDS)3,4, Nierenfunktionsstörungen3,4, Diabetes5, PKD1,5 sowie Nierenversagen6,7 in Verbindung steht. Aus mechanistischer Sicht sprechen diese Studien für einen präzisionsmedizinischen Ansatz, bei dem genetische Risikovarianten eine Orientierungshilfe bei Behandlungsentscheidungen bieten könnten1.
Allen Davidoff, Ph.D., CEO von XORTX, kommentiert die Forschungsergebnisse folgendermaßen: Die Kombination aus der von XORTX gesponserten bahnbrechenden Forschung auf dem Gebiet der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) und diesen Peer-geprüften und veröffentlichten Forschungsarbeiten bestärken uns in unserer Überzeugung, dass die pharmakologische Ausrichtung auf XO ein enormes therapeutisches Potenzial birgt, vor allem dort, wo eine erhöhte XO-Aktivität mit nicht-diabetischen oder diabetischen Nierenerkrankungen assoziiert ist. Diese Entdeckungen zeigen die Möglichkeit auf, einen personalisierten therapeutischen Ansatz für jene Personen zu entwickeln, die aufgrund einzigartiger genetischer Faktoren für eine Erkrankung prädisponiert sind, und unterstreichen die Wichtigkeit der Hemmung der Xanthinoxidase in der Behandlung dieser Risikopersonen. Wir von XORTX sind der Ansicht, dass unsere Fachkenntnisse in Bezug auf die Entwicklung von XO-Hemmern, die wir schon in Erwartung dieser Möglichkeit mit einem Patentportfolio geschützt haben, in Verbindung mit unserer therapeutischen Plattform die ideale Voraussetzung bieten, um zielgerichtete Therapeutika für Einzelpersonen bereitzustellen. In unserer geplanten klinischen Studie an ADPKD-Patienten werden wir XORLOTM, eine von uns entwickelte Formulierung von Oxypurinol, testen und haben hier außerdem die Möglichkeit, mehr über die Rolle dieser neu identifizierten genetischen Faktoren bei PKD-Patienten zu erfahren.
Quellennachweis:
1. Korsmo HW, Emerging roles of xanthine oxidoreductase in chronic kidney disease, Antioxidants, Juni 2024
2. Major TJ, et al., Evaluation of the diet wide contribution to serum urate levels: Met-analysis of population based cohorts, BMJ, 363, k3952, 2018
3. Gao, Li et al., Xanthine oxidoreductase gene polymorphism are associated with high risk of sepsis and organ failure, Respir. Res, 24, 177_2023
4. Liu H, et al., Genetic variants in XDH are associated with prognosis off gastric cancer in a Chines population, 663, 196, 2013
5. Wang et al., Genetic susceptibility to diabetic kidney disease is linked to promoter variants of XOR. Die Autoren ermittelten einen sogenannten Quantitative Trait Locus (QTL) für die Expression im cis-wirkenden Element der Xanthindehydrogenase oder Xanthinoxidoreduktase (XO), einer Bindungsstelle für C/EBP, der mit dem durch Diabetes verursachten Podozytenverlust bei männlichen Mäusen mit einer diabetischen Nierenerkrankung in Verbindung steht.Sie kamen zu dem Schluss, dass bestimmte Arten von Allelen eines Gens, das die Expression der Xanthinoxidase steuert, bei CKD, der diabetischen Nierenerkrankung und der polyzystischen Nierenerkrankung überexprimiert sein können.
6. Kudo M et al., Functional Characterization of Genetic Polymorphisms Identified In the Promotor Region of the Xanthine Oxidase Gene, Drug Metab. Pharmacokinet., 25, 599, 2010
7. Boban M, et al., Circulating purine compound, uric acid, and xanthine oxidase/dehydrogenate relationship in essential hypertension and end stage renal disease., Ren. Fail., 36, 613, 2014
Über XORTX Therapeutics Inc.
XORTX ist ein Pharmaunternehmen, das derzeit zwei Produkte im fortgeschrittenen klinischen Stadium entwickelt: 1) unser XRx-008-Hauptprogramm zur Behandlung der ADPKD und 2) unser Nebenprogramm mit XRx-101 zur Behandlung von akuten Nierenschäden sowie anderen akuten Organschäden in Zusammenhang mit dem Coronavirus / COVID-19-Infektion. Zusätzlich wird an XRx-225, einem Programm im vorklinischen Stadium zur Behandlung einer Nephropathie bei Typ-2-Diabetes, gearbeitet.
XORTX arbeitet an der Weiterentwicklung seiner im klinischen Entwicklungsstadium befindlichen Produkte, die auf eine Störung des Purinstoffwechsels und der Xanthinoxidase abzielen und die Harnsäureproduktion verringern oder hemmen sollen. Wir von XORTX haben uns der Entwicklung von Medikamenten verschrieben, die der Verbesserung der Lebensqualität und der zukünftigen Gesundheit von Patienten dienen. Nähere Informationen zu XORTX finden Sie unter www.xortx.com.
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