Planegg/Martinsried ( IRW-Press /14.09.2024)
Die Medigene AG (Medigene oder das „Unternehmen“, FWB: MDG1, Prime Standard) ein onkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Rezeptor (TCR)-gesteuerten Immuntherapien für die Behandlung von Krebs spezialisiert, präsentierte auf dem ESMO-Kongress 2024, der vom 13. bis 17. September 2024 in Barcelona stattfand, Updates für seine T-Zell-Rezeptor (TCR)-Bibliothek, die auf Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) abzielt, und hob außerdem die Fortschritte seiner UniTope- und TraCR-Technologie hervor, die als universelles System zum Markieren und Lokalisieren rekombinanter TCRs (rTCRs) in verschiedenen Modalitäten dient, einschließlich T-Zell-Rezeptor-modifizierter T-Zell (TCR-T)-Therapien.
Die vorgestellten Poster „Advancing a multi-dimension KRAS mutation-specific T cell receptor (TCR) library with a 3S TCR targeting the G12D mutation to address large global patient populations“ und „UniTope & TraCR – Universal tagging and tracking system for TCR-T cells integrated directly in the TCR constant region“ sind nach der Konferenz auf der Website von Medigene verfügbar: medigene.de/wissenschaft/abstracts/
„Wir freuen uns über unsere wachsende Bibliothek von mKRAS-spezifischen rTCRs, die auf verschiedene Mutationen und HLA-Allotypen abzielen, um Therapieoptionen zu erweitern und die Ergebnisse für Patienten mit schwer zu behandelnden soliden Tumoren zu verbessern“, sagte Dolores Schendel, CSO der Medigene AG. „Unser führender KRAS G12D-Kandidat, der durch das kostimulatorische Switch-Protein (CSP) PD1-41BB verstärkt wird, hat eine sehr vielversprechende T-Zell-Funktionalität gezeigt. Durch die Überwindung der Herausforderungen der Tumormikroumgebung, die die Wirksamkeit von TCR-T-Therapien bisher behindert haben, sind wir zuversichtlich, dass dieses Programm die beste Wirksamkeit und Sicherheit seiner Klasse bieten könnte. Wir erweitern unsere TCR-Bibliothek und integrieren auch neue firmeneigene Technologien in unsere End-to-End (E2E)-Plattform, darunter UniTope & TraCR, ein universelles Detektionssystem für alle rTCR in verschiedenen Modalitäten wie TCR-T-Therapien, TCR-gesteuerte T-Zell-Engager-Therapien und TCR-Therapien mit natürlichen Killerzellen. Die direkte Integration des UniTope-Tags garantiert eine 100-prozentige Ko-expression eines eindeutigen Erkennungsmerkmals in der rTCR- Sequenz und stellt einen erheblichen Fortschritt gegenüber den derzeitigen Methoden zum Nachweis von rTCRs in TCR-gesteuerten Therapien dar. UniTope und TraCR werden uns helfen, die Qualitätskontrolle zu vereinheitlichen und präzise Daten zur Bestimmung der richtigen Arzneimitteldosierung für TCR-T-Therapien zu liefern.“
Advancing a multi-dimension KRAS mutation-specific T cell receptor (TCR) library with a 3S TCR targeting the G12D mutation to address large global patient populations
Die ersten vorgestellten Daten zeigten die jüngsten Fortschritte bei der Erweiterung der KRAS-Bibliothek über die firmeneigene E2E-Plattform von Medigene, die einen Hochdurchsatz-Ansatz zur Entwicklung von TCRs mit optimaler Affinität des mKRAS G12D Neoantigen im Kontext von HLA-A*11 verwendet haben. Weitere In-vitro-Studien charakterisierten den führenden TCR-Kandidaten in Bezug auf Spezifität, Sensitivität und Sicherheit (3S) bei gleichzeitiger Inkorporation des PD1-41BB-CSP. TCR-exprimierende T-Zellen zeigten bei Stimulation durch mKRAS G12D-positive Tumorzellen eine erhöhte Freisetzung von Interferon gamma (IFN). Ein verringertes Überleben von Krebszellen wurde beobachtet, wenn mKRAS G12D-positive Tumorzelllinien verschiedener Herkunft T-Zellen ausgesetzt wurden, die sowohl das rTCR mKRAS G12D-HLA-A*11 als auch PD1-41BB CSP aufwiesen. Diese Wirkungen waren spezifisch für mKRAS G12D und hatten keine Auswirkungen auf Wildtyp-KRAS-Zellen. Der TCR wies ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil auf und zeigte keine unerwünschte, sogenannte Off-target-Toxizität bei einer Vielzahl von gesunden Zelltypen. Schließlich zeigten In-vitro-Daten, dass die Koexpression von PD1-41BB CSP zielgerichtet die Funktion der T-Zellen in Abhängigkeit des rTCR verstärkte und aufrechterhielt, und eine Aktivierung nur auftrat, wenn der spezifische Peptid-HLA-Komplex auf den Zielzellen vorhanden war, und nicht durch PD-L1-Expression allein.
UniTope & TraCR – Universal tagging and tracking system for TCR-T cells integrated directly in the TCR constant region
Auf dem zweiten Poster wurde die kürzlich eingeführte universelle TCR-Tagging- und Tracking-Kombinationstechnologie UniTope & TraCR des Unternehmens vorgestellt. Durch bioinformatisches Abgleichen von T-Zell-Rezeptor-Beta-Variablen-Sequenzen konnte ein Peptid mit sechs Aminosäuren (UniTope) ermittelt werden, das in natürlichen TCR-Beta-Ketten nicht vorkommt, und eine geringe Immunogenität aufweist. Parallel dazu wurde ein Antikörper entwickelt, der spezifisch gegen dieses kurze Aminosäurepeptid gerichtet ist (TraCR). Weitere In-vitro-Experimente zeigten, dass TCR-T-Zellen, die die UniTope-Sequenz enthielten, ähnliche Wirkungen zeigten wie TCR-T-Zellen ohne die UniTope-Sequenz. Die Integration der UniTope-Sequenz in einen rTCR gewährleistete eine 100-prozentige Koexpression des Tags und stellt einen bedeutenden Fortschritt gegenüber den derzeitigen Methoden zum Nachweis von rTCRs in TCR-gesteuerten Arzneimitteln dar.
In-vitro-Studien bestätigten weiter, dass die Integration von UniTope die Expression oder Funktionalität der rTCRs nicht veränderte. Darüber hinaus bestätigten Sicherheitsanalysen, dass UniTope-modifizierte rTCR das gleiche hohe Sicherheitsprofil aufwiesen wie nicht-modifizierte rTCR in Bezug auf die fehlende Erkennung und Abtötung von 16 gesunden Zelltypen.
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Über Medigene AG
Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von T-Zell-Rezeptor (TCR)-gesteuerten Therapien zur effektiven Bekämpfung von Krebs spezialisiert hat. Seine End-to-End-Plattform generiert optimale 3S (sensitive, spezifische und sichere) T-Zell-Rezeptoren mit einzigartigen und unverwechselbaren Eigenschaften, die in verschiedenen therapeutischen Therapieformen wie T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell-Therapien (TCR-T), TCR-gesteuerten T-Zell-Engager-Therapien und TCR-Therapien mit natürlichen Killerzellen, sowohl für die eigene Produktpipeline als auch für Partnerschaften eingesetzt werden.
Medigenes führendes TCR-T-Programm MDG1015 ist eine potenziell neuartige TCR-T-Therapie zur Behandlung mehrerer solider Tumorindikationen. Die End-to-End-Plattformtechnologien ermöglichen die Verbesserung dieser T-Zellen, um die immunsuppressive Tumor-Mikroumgebung (TME) zu überwinden, und sicherzustellen, dass die Zusammensetzung des T-Zell-Arzneimittelprodukts die Sicherheit, Wirksamkeit und Beständigkeit der Therapieansprache maximiert. Medigene erhielt für sein führendes TCR-T-Programm MDG1015 im 3. Quartal 2024 die IND-Zulassung und wird im 4. Quartal 2024 den CTA-Antrag einreichen. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte www.medigene.de.
Über Medigenes End-to-End-Plattform
Medigenes Konzept für Immuntherapien macht sich die enorme Leistungsfähigkeit natürlicher T-Zell-Rezeptoren zunutze. Durch die Kombination dieser TCRs mit verschiedenen Komponenten des Immunsystems wie T-Zellen, natürlichen Killerzellen (NK) oder einem CD3-Komplex (TCE, T cell Engager) werden hochspezifische, empfindliche und sichere Behandlungsmodalitäten entwickelt, die das körpereigene Abwehrsystem gegen Krebs entweder ergänzen und/oder aktivieren. Medigenes umfassende End-to-End (E2E)-Plattform basiert auf einer Reihe von firmeneigenen und hochmodernen Technologien, die die Entwicklung hochspezifischer TCR-gesteuerter Therapien vorantreiben, einschließlich der neuesten Fortschritte bei TCR-T-, TCR-NK- und TCR-TCE-Arzneimittelprodukten. Die E2E-Plattform umfasst hochentwickelte TCR-Generierungs- und Optimierungstechniken, wie z.B. Allogeneic-HLA TCR Priming, und integriert fortschrittliche Produktverbesserungstechnologien wie die kostimulatorischen Switch-Proteine PD1-41BB und CD40L-CD28 sowie den iM-TCR. Darüber hinaus bietet die E2E-Plattform Lösungen für die Entwicklung optimaler zelltherapeutischer Arzneimittelprodukte mit verbesserter Sicherheit, Wirksamkeit und Beständigkeit. Kooperationen mit Partnern wie BioNTech, Regeneron und WuXi Biologics unterstreichen die Möglichkeiten der Plattform und ihr Potenzial, Krebstherapie zu revolutionieren.
Über KRAS
KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) gehört zur Gruppe der kleinen sogenannten Guanosin-5-Triphosphat (GTP)-bindenden Proteine, die als RAS-ähnliche GTPasen bekannt sind. Unter physiologischen Bedingungen steuert KRAS die Zellproliferation und das Überleben.
Bei Krebserkrankungen ist KRAS häufig verändert, und dies bei einer Vielzahl von oft tödlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem kolorektalen Krebs. Mutationen im KRAS-Gen führen zur Bildung von Neoantigenen, die das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen fördern. Diese Mutationen innerhalb des KRAS-Gens treten nur in Krebszellen auf und fehlen in gesundem Gewebe, was KRAS zu einem attraktiven Angriffspunkt für TCR-T-Therapien macht. T-Zell-Rezeptor-gesteuerte T-Zell-Therapien bieten einen vielversprechenden Ansatz, um gegen diese Mutationen vorzugehen und die Herausforderungen solider Tumoren zu bewältigen. Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die für die Erkennung Oberflächenantigene benötigen und möglicherweise nur begrenzt zugänglich sind, erkennen TCR-T-Zellen ein breiteres Spektrum an Zielen, einschließlich intrazellulärer Proteine wie Neoantigene. Aufgrund dieser einzigartigen Fähigkeit eignen sich TCR-T-Therapien besonders gut für die Bekämpfung von KRAS-Mutationen und anderen anspruchsvollen Neoantigenen.
Über Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein
Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:
Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte „Checkpoint-Proteine“ wie den „Programmed Death Ligand 1“ (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen kann.
Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):
Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen.
Das kostimulatorisches PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Protein wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das Switch-Protein anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch das Switch-Protein übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGFß – beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.
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Medigene AG
Pamela Keck
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